Первые литературные опыты относятся к началу 1880-х. В 1894 году Портер начинает издавать в Остине юмористический еженедельник "Роллинг Стоун", почти целиком заполняя его собственными очерками, шутками, стихами и рисунками. Через год журнал закрылся, одновременно Портер был уволен из банка и привлечён к суду в связи с недостачей, хотя она и была возмещена его родными.
После обвинения в растрате он полгода скрывался от правоохранителей в Гондурасе, затем - в Южной Америке. По возвращении в США был осуждён и посажен в тюрьму Колумбус штата Огайо, где провёл три года.
В тюрьме Портер работал в лазарете и писал рассказы, подыскивая себе псевдоним. В конце концов он остановил свой выбор на варианте О. Генри. Происхождение его не совсем ясно. Возможно, это не что иное, как сокращение названия тюрьмы, где сидел автор - Ohio Penitentiary.
Первый свой рассказ под этим псевдонимом - "Рождественский подарок Дика-Свистуна", напечатанный в 1899 году в "Журнале Мак Клюра" - он написал в тюрьме.
Единственный роман О. Генри "Короли и капуста" вышел в 1904 году. За ним последовали сборники рассказов: "Четыре миллиона", "Горящий светильник", "Голос города", "Благородный жулик", "Пути судьбы", "Избранное" , "Точные дела" и "Коловращение".
В конце жизни Портер страдал от цирроза печени и диабета. Он скончался в возрасте 47 лет
5 июня 1910 года в Нью-Йорке. Всего О. Генри написано 273 рассказа, полное собрание его произведений составляет 18 томов.